Двусторонние отношения были установлены 19 февраля 1992 года[1]. С 1992 года Соединенные Штаты и Узбекистан сотрудничают в таких областях, как: программа пограничной и региональной безопасности, экономические отношения, вопросы политики и гражданского общества, обучение населения Узбекистана английскому языку. Узбекистан является важным партнёром США в обеспечении стабильности, процветания и безопасности в регионе Центральной Азии, США предоставляют Узбекистану помощь в сфере безопасности для продвижения этих целей. Региональные угрозы включают в себя: незаконное распространение наркотиков, торговлю людьми, терроризм и экстремизм. Узбекистан является ключевым партнёром для миротворческих сил НАТО в Афганистане, в первую очередь путём предоставления в пользование электроэнергии и железнодорожной инфраструктуры.

С 2001, когда после терактов 11 сентября 2001 и создания под эгидой США «глобальной антитеррористической коалиции» Узбекистан поддержал США в их антитеррористической кампании и предоставил свою территорию для войск США и НАТО, отношения между Узбекистаном и Западом стали тёплыми. Руководитель страны Ислам Каримов неоднократно посещал США. Узбекистан считался стратегическим партнёром США и пользовался их значительной финансовой помощью.