Когда Юрий Живаго был маленьким мальчиком, умерла любимая им мать. Отец бросил семью ещё до смерти матери (впоследствии он покончит жизнь самоубийством, растратив состояние) , и какое-то время Юра жил с дядей на юге России. Затем он вернулся в Москву, где воспитывался в семье Александра и Анны Громеко. Юношей он начал писать стихи и поступил на медицинское отделение университета. Юра с детства знаком с Тоней Громеко, которая станет впоследствии его женой, у них будет двое детей, однако затем судьба разлучит их навсегда, и свою младшую дочь, родившуюся у Тони в разлуке, доктор Живаго никогда не увидит. Перед читателем в начале романа мелькают всё новые и новые лица. Всех их свяжет в единый клубок дальнейший ход повествования книги. Одна из них — Лариса, невольница престарелого адвоката Комаровского, которая всеми силами пытается и не может вырваться из плена его объятий. У Лары есть поклонник — Паша Антипов, который впоследствии станет её мужем, и Лара будет видеть в нём своё спасение. Поженившись, они с Антиповым не могут найти своего счастья, и Павел бросит семью и малолетнюю дочь и отправится на фронты Первой мировой. Впоследствии он станет грозным революционным комиссаром, сменив фамилию на Стрельников. Он будет надеяться воссоединиться с Ларой, однако этому желанию не суждено сбыться.
Юрия и Лару революционные волнения разными путями забросят в провинциальный Юрятин-на-Рыньве, где они тщетно ищут убежища от уничтожающей всё и вся революции. Нищета, голод и стеснения разлучат и семью доктора Живаго, и Ларину семью. Юрий и Лара встретятся, полюбят друг друга и заживут тихой жизнью в Юрятине, но вскоре судьба разлучит их. Два с лишним года Живаго будет пропадать в плену у красных партизан. Совершив побег, он пешком вернётся в Юрятин, где снова встретится с Ларой. Тоня с детьми, находясь в Москве, пишет о том, что их высылают (в числе видных представителей интеллигенции и членов их семей) в Париж. Юрий и Лара укрываются в заброшенной усадьбе предков Тони в Варыкине, пережидая зиму и ужасы бушующего в Юрятине реввоенсовета. К ним приезжает нежданный гость — Комаровский, получивший приглашение возглавить Министерство юстиции в Дальневосточной республике, провозглашённой на территории Забайкалья и российского Дальнего Востока. Он уговаривает Юрия Андреевича отпустить Лару и её ребёнка с собой — на восток, обещая переправить их затем за границу. Юрий Андреевич соглашается, понимая, что никогда больше их не увидит.
Он пьёт и постепенно сходит с ума. Вскоре в Варыкино приезжает Стрельников. Разжалованный и скитающийся по просторам Сибири, он рассказывает Юрию Андреевичу о своём участии в революции, о Ленине, об идеалах советской власти, но, узнав от Юрия Андреевича, что Лара всё это время любила и любит Пашу, понимает, как горько и чудовищно он ошибся. Стрельников кончает с собой выстрелом из охотничьего ружья. После самоубийства Стрельникова Живаго понимает — так больше нельзя — и возвращается в Москву в надежде побороться за свою дальнейшую жизнь. Там он встречает свою последнюю женщину — Марину, у них рождается две девочки. Он опускается и осознаёт своё падение. Утром одного дня по дороге на работу ему становится плохо в трамвае, и он умирает от сердечного приступа на трамвайных путях в центре Москвы. Проститься с ним к его гробу приходит Лара, которая вскоре после этого уйдёт из дому и не вернётся.