Постоянная угроза и набеги со стороны Казанского ханства заставили молодого царя предпринять на его земли три похода: в 1547 – 48 гг., в 1549 – 50 гг. и в 1552 г. Первые два были неудачными, зато в результате второго Казань была взята, к власти в ней приведен протеже русского царя Александр Шуйский, а также учреждена архиерейская кафедра во главе с архиепископом.

Чтобы перехватить у него контроль над нижним течением Волги, русские войска дважды ходили походом на Астраханское ханство. Оба раза Астрахань взяли без боя, однако лишь в результате второго похода (1556 г.) ханство было подчинено полностью.

Крымское ханство регулярно совершало набеги на русские земли, и в 1558 и 1559 гг. Иван IV направлял свои войска на Крым. Ему удалось разбить крымскую армию и разорить Гезелев. И, хотя в 1571 г. крымский хан смог захватить и сжечь Москву, уже в следующем году русская армия разбила крымское войско под своей столицей.

Причиной войны стало недовольство Швеции тем, что Русь перестала пользоваться транзитом через шведские земли для торговли с Англией. Продолжалась она с 1554 по 1557 гг. В результате было заключено сорокалетнее перемирие на условиях Руси.

Началась  в 1558 г. из-за того, что русский царь решил обеспечить себе выход к Балтике в обход Ганзы и Ливонии. Поначалу русским войскам сопутствовал успех, однако после того, как в войну вступила Польша, и ее армия не только отвоевала большую часть ливонских городов, но и вторглась на русские земли, в 1582 г. был заключен невыгодный для Московской Руси Ям-Запольский мир, который свел на нет все успехи Руси в Ливонской войне. Отношения с Англией после того, как одно из английских судов обнаружило путь в земли Московской Руси, русский царь поспешил завязать торговые отношения с Англией, передав права на торговлю лондонской «Московской компании» и отправив в 1556 г. в Лондон свое посольство.

Московская Русь при Иване IV стала сильным независимым государством с мощными оборонными рубежами и широкими международными связями.