Вслед за Б. Я. Бельским из числа политических лидеров выбыл престарелый Η. Р. Юрьев: в 1585 г. он тяжело заболел и вскоре умер. Теперь в политических кругах оставались лидерами благодаря полномочиям регентов князья Иван Мстиславский и Иван Шуйский, набирал силу Борис Годунов. К власти Годунов шел путем интриг. В конце 1584 г. он организовал ревизию Казны, которая выявила огромные финансовые злоупотребления. Благодаря этому Годунову удалось свалить одного из главных своих политических противников – казначея Петра Головина и членов его клана, которые были союзниками группировки Мстиславских. Благодаря "делу Головиных" был найден повод для кадровых перестановок в аппарате высших дьяков, и Годунов провел туда своих людей. Дворецким Большого дворца стал Г. В. Годунов, казначеем – Д. И. Черемисинов, сторонник Годуновых.

Следующей жертвой интриг Годунова стал глава Боярской думы и регент Иван Федорович Мстиславский. По неподтвержденным данным, он будто бы строил планы развести царя Федора с Ириной Годуновой под предлогом се бездетности. Царица неоднократно беременела, но родить не получалось: происходили выкидыши. Вместо нес Мстиславский хотел женить Федора на собственной дочери. Однако Федор необычайно ценил свой брак с Ириной и, несмотря на все свое слабоумие, проявил здесь необычайную твердость. Мстиславского заставили тихо уйти и "добровольно" постричься в монахи в Кирилло-Белозерском монастыре летом 1585 г. Боярин согласился в обмен на обещание не трогать семью. Борис Годунов сдержал слово: сын И. Ф. Мстиславского Федор остался боярином и сохранил все земельные владения. Клан уцелел, но утратил политические позиции. Теперь главным соперником Годунова остались Шуйские.

Весной 1586 г. в Москве вновь начались крупные волнения горожан, вылившиеся около 14 мая в мятеж. Вооруженные москвичи осадили Кремль, и несколько дней он был в фактической осаде. Бунтовщики требовали выдать Годунова. Являлся ли мятеж спонтанным, или был организован врагами Годунова, сказать сложно. Но волнениями частично воспользовались Шуйские: подавление мятежа возвысило их авторитет и ослабило позиции Годунова. Шуйские вместе с митрополитом Дионисием попытались реализовать "проект" Мстиславского – развести Федора с Ириной Годуновой, что неизбежно привело бы к падению Бориса.

Годунов нанес ответный удар. В октябре 1586 г. митрополит Дионисий был лишен сана церковным собором и отправлен на пострижение в новгородский Хутыиский монастырь. Церковь возглавил активный сторонник Годунова митрополит Иов. После этого Шуйские были обвинены в сотрудничестве с мятежниками, желающими извести Бориса Годунова, в изменнических связях с Речью Посполитой и т.д. В 1587 г. начались опалы и ссылки. Глава клана и последний регент при царе Федоре – Иван Петрович Шуйский был насильно пострижен в монахи в Кирилло-Белозерском монастыре, где встретился с другим ранее регентом, а ныне иноком – бывшим боярином Мстиславским.

В 1588–1589 гг. Борис Годунов расправился со всеми, кто так или иначе был связан с оппозицией его власти или был способен стать такой оппозицией. Репрессиям и опалам подверглись кланы Нагих, Воротынских, Куракиных, Голицыных, Шейдяковых, Шереметевых, Бутурлиных. В опалу попадали и совсем неожиданные лица, например предприниматели Строгановы или Ссмион Бскбулатович, "заместитель" Ивана Грозного в 1575 г., тихо живший теперь в своем Тверском уделе и непричастный к московским политическим интригам. По слухам, Годунов прислал ему отравленное вино, от которого Семион ослеп, после чего "по состоянию здоровья" лишился своих тверских владений и был переведен "на скудное житие" в с. Кушалино.