Став после смерти мужа правительницей Великого княжества Московского, энергично подавила олигархические стремления бояр и успешно начала борьбу с настоящими и потенциальными противниками. Пользуясь помощью и советами своего фаворита боярина князя И. Ф. Овчины-Телепнева-Оболенского, Елена заточила в темницу и своего дядю-соперника М. Глинского. А также посадила в тюрьму брата Василия III, дмитровского князя Юрия Ивановича и старицкого князя Андрея Ивановича.

Важнейшим моментом правления Елены Глинской является проведение денежной реформы в 1535 году. Была введена единая валюта на территории Руси. Эта была серебряная копейка, весом в 0,68 г; одна четвертая часть копейки — полушка. Был отдан приказ перелить многочисленные резаные и поддельные серебряные монеты в новые, на которых изображался великий князь на коне с копьем в руке. Это был значительный шаг для стабилизации экономики Руси.

В 1536 году Елена Глинская заставила польского короля Сигизмунда Первого заключить выгодный для России мир, а Швецию обязала не помогать Литве и Ливонскому Ордену. В 1537 году ею был заключен мирный договор со Швецией.

При Глинской одновременно проводилось укрепление и строительство городов, крепостей, особенно на западных границах. Так посад (Китай-город) был обнесен кирпичной стеной.

Правительство Елены Глинской вело также борьбу против роста монастырского землевладения.