Имя города, Устюг, происходит, по одной из версий, от расположения близ устья Юга. По другой версии, название пришло вместе с переселенцами из Гледена, располагавшегося в самом устье Устюга.

Эпитет «Великий» город получил за свою роль в истории и торговое значение. В XVI веке торговое значение Устюга настолько возросло, что Иван IV включил его в число опричных городов, дававших деньги «на государев обиход». Именно в этот период за ним утверждается название Великий.