Від початку XIX століття місто почало активну торгівлю і стало одним з основних поставників зерна у країни Європи та Передньої Азії. У 1825 році було засновано Одеський повіт, що входив до складу Херсонської губернії, а 1920 року увійшов до складу однойменної губернії, однак та проіснувала лише п'ять років. У різні часи Імперської доби містом керували обдаровані та талановиті люди. Як наприклад, Хосе де Рібас, Томас Кобле, герцог де Рішельє (9 березня 1803 — 27 серпня 1814), Луї Олександр Андро де Ланжерон, Михайло Воронцов, Пауль Деметріус Коцебу, Олексій Пашков, Воронцов Семен Михайлович (23 грудня 1863 — 14 грудня 1867), Микола Новосельський (15 грудня 1867 — 17 липня 1878), Григорій Маразлі (21 жовтня 1878 — березень 1895) тощо. Вже під кінець XIX століття Одеса стала одним з найбільших культурних та економічних центрів країни, а за населенням посідала четверте місце в імперії після Варшави, Москви та Санкт-Петербурга.

21 грудня (3 січня) 1918 року місцевими більшовиками та анархістами, що захопили владу у місті було проголошено Одесу «вільним містом» та засновано Одеську Радянську Республіку, однак, це державоутворення проіснувало менш як місяць. Також на початку XX століття, коли місто входило до складу УНР було засновано землю «Одеса», щоправда, й вона не довго проіснувала. 27 лютого 1932 року було утворено Одеську область, де центром і є Одеса дотепер.